Babası Sultan III. Ahmed, annesi Emine Mihr-î-Mâh Sultan'dır. Babasının 1730'da padişahlıktan çekilmesinden sonra yirmi yedi yıl kafes hayatı yaşamıştır. Amcasının oğlu III. Osman'ın ölümü üzerine 1757'de tahta geçmiştir.

SALTANATI
Başa geçtikten sonra sadrazam Koca Ragıp Paşa'yı görevde bıraktı. Malî durumu düzeltmek için sarayın giderlerini azalttı ve yolsuzlukların üzerine gitti ancak başarılı olamadı. Orduda topçu sınıfını düzeltmek için Baron de Tott'a "Sürat topçuları" adında askerî bir birlik kurdurdu. Rusların 1770'te Çeşme'de Osmanlı donanmasını yakmaları üzerine yeni bir donanma hazırlanmasına çalıştı. Bu donanmanın subaylarını yetiştirmek üzere 1773 yılında Mühendishane-i Bahr-i Hümayun'u kurdurdu. Laleli Camii'ni yaptırdı. Ayrıca depremde yıkılan Fatih Camii'ni yeniden yaptırdı.

Saltanatının son dönemine 1768-1774 Osmanlı-Rus Savaşı hâkim oldu. III. Mustafa ordusunun zayıflığını bilmekle beraber II. Katerina döneminde Rusya'nın Lehistan'a yaptığı müdahaleler yüzünden Rusya'ya karşı savaş ilan etti. Savaş sırasında Baltık Denizi'nden yola çıkan Rus Donanması Çeşme'de Osmanlı donanmasını yaktı. III. Mustafa savaşı bitirmek için girişimlerde bulundu ancak başarılı olamadı. Savaş sürerken öldü. Laleli de kendi yaptırdığı Laleli Külliyesi nin içindeki III. Mustafa Türbesi'nde yatmaktadır.

AİLESİ
Avn'ül-Hayat Sultan
Mihrişah Valide Sultan
Rif'at Sultan
Ayse Adilşah Sultan
Fehmi Sultan
Binnaz Sultan

Erkek Çocukları
Şehzade Selim
Şehzade Mehmed

Kız Çocukları
Şah Sultan
Fatma Sultan
Beyhan Sultan
Fatma Sultan
Hibetullah