Arkeolojik bulgular şehrin tarihinin en az 2500 yıl civarında olduğunu göstermiştir. Şehirde yapılan Arkeolojik kesit çalışmalarında yaklaşık 20 m kadar derinlikteki alt katmanda; kamusal binalar, askeri tahkim yapıları, çanak-çömlek ve madeni paralar gibi çeşitli arkeolojik buluntulara rastlanılmıştır.
Buhara Emirliği (Özbekçe: Buxoro Amirligi, Tacikçe: Аморати Бухоро; 1785 - 1920), Aştarhan hanedanı'nın son hanı olan Ebül Gazi zamanında, Muhammed Rahim Han yönetimindeki Moğol kökenli ancak Cengiz Han soyundan olmayan Mangitler 1747'de Buhara'yı işgal ederek 1753'de Emirliğini ilan etmişti. Dönemin Orta Asya'nın töresine göre Cengiz Han soyundan gelmeyen Han olamadığı için 1756'de "Amīr al-Mu'minīn" unvanını kullanmıştı. Ve 1785 yılında Aştarhan hanedanının Buhara Hanlığını yok etmişti.enin önemli kültür ve ticaret merkezlerinden biri olmuştur.
Buhara çevresindeki insan yerleşimlerinin en az 5000 yıl öncesine kadar uzandığı görülür. Şehrin kendisinin ise 2500 yıllık tarihi vardır. Tarihte Orta Asya Türk uygarlığı için önemli bir merkez olmuştur. Uzun süre antik Pers İmparatorluğu'nun denetiminde kalan Buhara'da ilk yerleşimler, Aryan göçleri dönemine rastlar.
İran halklarından Soğdlar bölgeye yerleşmiştir. Buhara adının kökeni ile ilgili varsayımlar; eski Soğdca bereketli toprak anlamındaki βuxārak, Farsça bilginin kaynağı anlamındaki bir Zerdüşt ismi olan bukhar ya da Sanskritçe Budist manastırı anlamındaki vihara sözcüklerinden kaynaklandığı biçimindedir. Buxārā ismi en erken tahminen 4 – 5 yüzyılına ait bakır maden paralarda, ve Soğdca yazıtlarda Pugar (pwγ’r) ve Puxar (pwx’r) şeklinde , ve en önemli ve ilginçi Kül Tigin yazıtında (8. yy başlarında) Buqar (buqar) olarak yazılmıştır. O nedenle bu şehire Buxārā denirdi, ve eskiden onun adı Banuğkath بنجكث idi,
Fars destansı şiiri Şahname'ye göre şehir, Pishdak (Pishdādian) Hanedanının mitik Şahı Kai Kavoos'un (كيكاوس; Avestan Kauui Usan) oğlu Kral Sıvayuş tarafından kurulmuştur. Efsaneye göre Sıvayuş vezirler tarafından annesini baştan çıkarmakla suçlanmış, suçsuzluğunu kanıtlaması için ateşle imtihana tutulmuştur. Alevlerden yanmadan çıkamasından sonra Oxus nehrini (şimdiki Ceyhun ya da Amuderya) geçerek Turan'a ulaşmıştır. Semerkant kralı Afrasiab kızı Ferganiza (Farsça: فرنگيس Farangis; Türkçe: Kaz) Siavash (Sıyavuş) ile evlendirir; ayrıca Sıvayuş'a Buhara vahasının beyliğini verir. Sıvayuş burada bir kale ile çevresindeki şehri inşaa ettirir. Ancak birkaç yıl sonra bu sefer kayın validesini baştan çıkarmakla suçlanınca Kral Afrasiab tarafından öldürülür. Bunun üzerine Turan'a saldıran Şah Kai Kavoos, Afrasiab'ı öldürür, oğlunu ve gelinini İran'a götürür.
Buhara M.Ö. 500 yılında Pers imparatorluğuna vassal devlet olarak bağlanmıştır. Bundan bir süre sonra Büyük İskender'in ve daha sonra da Hellenistik Selevkos, Greko-Baktria, Kuşan imparatorluklarının egemenliklerine geçer. Bu dönem boyunca Buhara Anahita kültünün ve bu külte bağlı ekonominin merkezi olarak işlemiştir. Zervaşan deltasında yaşayan halklar yılda (ay takvimine göre) bir kez ellerindeki eski tanrıça idollerini yenisiyle değitiştirmek üzere bir araya geliyordu. Bu amaçla Mokh tapınağının[19] önünde düzenlenen festival, toprağın verimliliği için de büyük önem taşımaktaydı. Bu tür ticari festivaller sayesinde Buhara bir ticaret merkezi haline gelmiştir. Çin'in Han Hanedanı İpek yolunun güvenliğini sağlamak amacıyla kuzeyden gelen göçebe boyları geri püskürtünce, çoktan refaha kavuşmuş olan Buhara kervanlar için bir uğrak haline geldi. Kuşan İmparatorluğunun yıkılmasının ardından Moğolistan'dan gelen Hun boylarının eline geçen Buhara hızlı bir düşüş yaşamıştır.
Şehir gerçekten söylence bir varlığa, zenginliğe, o Kızıl Kum Çölünde bir vaha kenarında ve İpek yolu güney güzergahı üzerinde önemli alanda olmasına borçludur. 9. yüzyılın ortasından 10. yüzyılın sonuna kadar Buhara Samanîlerin başkenti (Milâdi 819-1005), Samanîlerin yıkılmasından sonra Karahanlıların yönetimi altına girdi (Milâdi 999 - 1141), daha sonra Kara Hıtay'ların eline geçti, fakat siyasi önemini kaybetti. Karahanlılar zamanında şehir kültürel altın çağını yaşamıştır, bunlardan Büyük Minare (kitabesinde 1127 yapım tarihi yazılı), ve Maġâk-i Aṭṭârî Cami'si sayılır.
19. yüzyıldan itibaren Rusya bölgede etkisini arttırmaya başlar, ancak Buhara'yı işgal etmez. Bu dönemde Buhara Emirliği, Büyük Oyun adı verilen İngiltere ve Rusya arasında Orta Asya'nın kontrolü için yaşanan çekişmede bir satranç taşıdır. Emirlik Ekim Devrimine kadar yarı bağımsız olarak varlığını sürdürür; 1920'de Buhara Sovyeti kurulur; 1925'te ise Stalin'in emriyle kurulan Özbekistan Sovyet Sosyalist Cumhuriyeti'ne bağlanır.
Buhara Emirliği'nin 1920 yılında Sovyet işgali neticesinde ortadan kaldırılması ve Buhara Emiri'nin Afganistan'a kaçması sonucu, bölgede Sovyetler Birliği himayesinde kukla devlet olarak önceleri Sovyet Rusya içerisinde Buhara Özerk Sovyet Sosyalist Halk Cumhuriyeti olarak kurulan ülke, 4 Mart 1921 tarihinde Buhara ile Sovyetler Birliği arasında yapılan anlaşma ile Buhara Sovyet Halk Cumhuriyeti adı ile tam bağımsızlığına kavuşturulmuştur. Bu bağımsızlık sadece kağıt üzerinde kalmış olup, Emir yanlılarının bölgeye ve yönetime yeniden hakim olma korkusu ile ülke Sovyetler Birliği etkisinde varlığını 1924 tarihine kadar sürdürmüştür. 1923 sonlarında ülke yönetiminde bulunan bakanlar gözaltına alınmış, Moskova yanlıları tekrardan yönetimi ele geçirerek 19 Eylül 1924 tarihinde yeniden Buhara Özerk Sovyet Sosyalist Halk Cumhuriyeti'ni kurulmasını ve bölgenin yeniden Sovyetler Birliği toprağı olmasını sağlamıştır.
Buhara'nın bu konumu da 17 Şubat 1925 tarihinde ulusal çıkarlar göz önünde bulundurularak Moskova yönetimi tarafından sonlandırılmış, bölge Tacikistan, Özbekistan ve Türkmenistan Özerk Sovyet Sosyalist Cumhuriyetleri arasında paylaştırılmıştır.