Servet-i Fünun dönemi şairlerinden İsmail Safa'nın oğludur. Sivas'a sürgüne gönderilen babasının orada ölmesi üzerine 1901 yılında iki yaşında yetim kalmış, bu yüzden "Yetim-i Safa" adıyla anılmıştır.
Babasız büyümenin acılarının yanı sıra, sekiz dokuz yaşlarında yakalandığı bir kemik hastalığı dolayısıyla 17 yaşına kadar, bu hastalığın fiziksel ve ruhsal bunalımlarını yaşamıştır. Doktorlar bacağının kesilmesinde karar kılmış, fakat Safa bunu kabul etmemiştir. Daha sonraları bu günlerdeki tecrübelerini Dokuzuncu Hariciye Koğuşu adlı romanında okurlarıyla paylaşır. Hastalık ve savaşın yol açtığı maddî sıkıntılar dolayısıyla öğrenimini sürdürememiş, 13 yaşında hayatını kazanmak ve annesine bakmak için Vefa İdadisi'ndeki öğrenimini yarıda bırakmıştır. Keteon Matbaası'nda bir süre nota tashihi işinde çalışan Peyami Safa, Posta - Telgraf Nezareti'ne girmiş, I. Dünya Savaşı'nın başlamasına kadar orada çalışmıştır (1914). Daha sonra Boğaziçi'ndeki Rehber-i İttihat Mektebi'nde öğretmenlik yapmaya başlamıştır. Dört yıl çalıştığı bu okulda, hem öğretmiş, hem de kendi çabasıyla Fransızca'sını ilerletmiştir. Buradaki izlenim ve deneyimlerini Biz İnsanlar adlı eserinde kullanmıştır 1918 yılında ağabeyi İlhami Safa'nın isteğine uyarak öğretmenlikten ayrılmış ve birlikte çıkardıkları "20. Asır" adlı akşam gazetesinde "Asrın Hikâyeleri" başlığı altında yazdığı öykülerle gazetecilik yaşamına başlamıştır. İmzasız olarak yazdığı bu hikâyelerin tutulması üzerine Server Bedi takma adını kullanmaya başlayan Peyami Safa, daha sonra 1921'de Son Telgraf gazetesinde yazmış, oradan da Tasvir-i Efkâr'a geçmiştir. Daha sonra Cumhuriyet gazetesine geçmiş, 1940 yılına kadar bu gazetede fıkra ve makalelerinin yanı sıra, roman da tefrika etmiştir.
1960'lı yıllara kadar başta Milliyet olmak üzere birçok gazete ve dergide yazan Peyami Safa 27 Mayıs'tan sonra Son Havadis gazetesinde yazmaya başlamıştır (1961). Aynı yıl Erzurum'da yedek subaylığını yapmakta olan oğlu Merve'nin ölümü üzerine büyük bir sarsıntı geçiren Peyami Safa, iki üç ay sonra İstanbul'da vefat etmiştir.
Edebî hayatı
İlk romanlarında sola yakın görüşler taşıyan Peyami Safa, bir hastanın psikolojisini anlattığı otobiyografik romanı Dokuzuncu Hariciye Koğuşu’nu ) Nazım Hikmet’e ithaf etmişti. Bu roman hariç, 1922-1939 yılları arasında yazdığı Mahşer (1924), Şimşek (1928), Fatih-Harbiye (1931) ve Biz İnsanlar (1939) adlı romanlarında Doğu-Batı sorunsalını karakterlerde somutlaştırarak işledi. Safa, bu romanlarında, ruh hallerini çözümlemede, kurguda, dilinin kıvraklığında, anlatım tekniklerindeki denemelerde başarılı bulunurken romanlarında düşünceyi öne çıkarması dolayısıyla eleştiriler aldı. II. Dünya Savaşı sırasında Nasyonal Sosyalistlere yakınlaşmasıyla dikkat çeken Safa’nın gerçekçi roman çizgisi Matmazel Noraliya’nın Koltuğu (1949) ile mistisizme yöneldi.
İlk uzun hikâyesi Gençliğimiz'i 1922 yılında neşreden Peyami Safa, para kazanmak amacıyla yazdığı kitaplarında, ilk defa ağabeyi İlhami Safa'nın takma ad olarak kullandığı, annesi Server Bedia Hanım'ın adından uyarladığı Server Bedi müstear adını kullanmış, bu takma adla yüzlerce eser vermiştir. Bunlar arasında en sevilenler Cingöz Recai macera romanları ile Cumbadan Rumbaya adlı romanı olmuştur.
Peyami Safa, Türk kültür yaşamında yayımlandığı yıllarda hayli etkili olmuş Hafta (dergi), Kültür Haftası (1936, 21 sayı) ve Türk Düşüncesi (1953-1960, 63 sayı) dergilerini çıkarmıştır.
Asıl ününü romancı olarak yapan Peyami Safa, bazı uzun öyküleri ile de dikkati çekmiş, yazar Batılı kaynakların bir "Zalim" olarak tanıttıkları hun hükümdarı Attila'yı aklamak amacıyla aynı adda bir de tarihî roman yazmıştır. Tüm bu üretkenliğine rağmen yeterince tanınmamış ve tanıtılmamıştır.